Considerando anche che le ambientazioni vanno e vengono (per esempio quest'anno è di gran modo la produzione del vino, il prossimo forse quelle catastrofistiche e cosi via) io svilupperei il gioco nell'ambientazione che calza meglio.
Ovvero, il giocatore non deve avere l'impressione che l'ambientazione sia stata “appiccicata”. Sentire l'ambientazione appiccicata mi fa calare di molto il piacere di giocare.
Insomma, le meccaniche, l'ambientazione e le dinamiche devono essere tutte integrate bene tra di loro, e tutte devono legarsi con le altre. Se ci riesci l'effetto che si ottiene è quello di “sentire il vento nei capelli”.
Prendi un gioco di conquista del mondo con due ambientazioni storiche diverse, che so romana e contemporanea. Non puoi avere esattamente lo stesso gioco sotto queste due ambientazioni. Perche alcune cose calzano bene con una ambientazione ed altre con altre (le truppe aereotrasportate non c'erano ai tempi dei romani, mentre ora non abbiamo le invasioni barbariche).
Quindi io sceglierei l'ambientazione che si lega meglio alle meccaniche e con la quale riesci a trasferire maggior feeling fregandosene di quale è di moda e quale vende di piu.
Pochi si sarebbero sognati che un gioco ambientato tra i contadini medioevali potesse essere un successo, eppure è successo! 
Per cui potrebbe capitare anche con giochi con ambientazioni assurde, tipo la pesca del merluzzo nel XVI secolo o sulle tribu amazzoniche. Tanto per citare due prototipi (uno mio ed uno di luceluce).
Ma sono solo i miei gusti personali.